Показания к применению

· криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, лёгких, кожи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т. ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов);

· поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом;

· генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей;

· кандидозы слизистых оболочек (полости рта, глотки, орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, атрофический кандидоз полости рта, (вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местной терапии, профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;

· генитальный кандидоз: острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; кандидозный баланит;

· микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области,отрубевидный лишай, онихомикоз, кожные кандидозные инфекции;

·профилактика кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией;

·  профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза (антибиотикотерапия);

· глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз, споротрихоз, гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом;.

Противопоказания

· повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим противогрибковым средствам – производным азола.

· одновременное применение терфенадина на фоне постоянного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Лекарственные взимодействия»);

· одновременное назначение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью изофермента цитохрома Р450 –CYP 3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин(см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

· беременность;

·  лактация.

С осторожностью:

· печеночная недостаточность;

· почечная недостаточность;

· появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

· одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

·  потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Фармакодинамика

Противогрибковое средство, представитель класса производных триазола. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность цитохрома Р450 грибов. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол, увеличивает проницаемость клеточной мембраны.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека, в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека. Не обладает антиандрогенной активностью.

Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

Активен:

·при оппортунистических микозах, в т. ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии);

·Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции);

·Microsporum spp. и Trichophyton spp.;

·При эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatitidеs, Histoplasma capsulatum (в т. ч.  при иммунодепрессии);

Менее чувствительны:

·Candida glabrata;

Резистентные:

· Candida krusei;.

Фармакологическое действие

После внутривенного введения Фунгазид хорошо проникает в ткани и жидкости. организма.

Распределение

Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме.

В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные.

Связывание с белками плазмы - низкое (11-12 %). Флуконазол хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85% от его концентрации в плазме крови.

90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения - длительный (около 30 часов). Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Cmax) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола.

Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, также является ингибитором изофермента CYP2C19 в печени.

Циркулирующие в периферической крови метаболиты флуконазола не обнаружены.

Выводится, преимущественно, почками (80% в неизмененном виде, 11% – в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приёме внутрь, что позволяет легко переходить с одного вида приёма на другой. При переводе с в/в введения на применения препарата в форме, предназначенной для приёма внутрь, и наоборот, нет необходимости изменять суточную дозу.

Побочные эффекты

Фунгазид, как правило, хорошо переносится. В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: часто – более 1%, нечасто – 0,1-1%, редко – 0,01-0,1%; очень редко – менее 0,01%. Аллергические реакции: нечасто – кожная сыпь; редко – многоформнаяэкссудативная эритема(в т. ч. злокачественная экссудативная эритемаили синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т. ч. ангионевротический отёк, отёк лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нечасто – утомляемость, головная боль, головокружение; редко – судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто – снижение аппетита, изменение вкуса, тошнота, рвота, диспепсия, запоры, диарея, метеоризм, боль в животе; редко – нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, гепатит, (гепатоцеллюлярный некроз), в т. ч. с летальным исходом. Со стороны мочевыделительной системы: редко – нарушение функции почек.

Со стороны органов кроветворения: редко – лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, кровоточивость.

Дерматологические реакции: редко – эксфолиативные кожные заболевания, алопеция.

Со стороны обмена веществ:редко – гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ.

Местные реакции:редко – при внутривенном введении лекарственного препарата возможно появление признаков флебита проксимальнее места введения (покраснение, болезненность по ходу вены). Это, как правило, не является причиной для прекращения лечения, признаки воспаления исчезают через несколько часов после прекращения инфузии или изменения места введения, специфического лечения в подобных случаях обычно не требуется.

При беременности и кормлении

Во время беременности и в период лактации применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода. Категория действия на плод по FDA – «C».

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (концентрации флуконазола в грудном молоке сравнимы с плазменными).

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата.